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空气过滤器在发酵工业上的应用

 

引言

一直以来,染菌是工业发酵车间管理人员面临的危机和挑战,虽然一步步都谨小慎微,但是仍不能逃出染菌的魔爪,空气是否带菌这个疑问,是不是总成为染菌后最先的问题?本文向大先容空气过滤的技术和完整性评价的相关常识。

 

微生物粒径

环境大气中存在的噬菌体粒径仅0 . 0 4um , 甚至更小; 球菌的粒径可小至0 . 2~ 0 . 3um , 大部分在0.5 ~ 2 um 之间; 还有一些形状各异、个体较大的杂菌。因此,微生物污染物的粒径是多分散度的, 而且粒子粒径()目前是无法改变的。

 

过滤介质

目前我国的制药厂发酵装置使用的空气过滤器的过滤介质以玻璃纤维滤纸、金属烧结膜、聚偏二氟乙烯等过滤器。大部分是国内制造, 也有小部分为进口。

 

什么是过滤精度?

过滤精度单位是um,通常在过滤领域,大家使用公称精度(Normial)和绝对精度(Absolute)两种。两种精度的定义和算法有所不同,简单讲:Norminal 的定义是某个精度以上的污染物总重量的拦截效率来定义;即以过滤介质拦截Xum以上的效率,每个企业定义不用,一般国外的企业PALL,3M(CUNO),Millpore,定义需要在85%以上,国内的过滤效率一般在50%左右,或者更低;Absolute 是过滤行业内部的统一标准,beta (过滤前的颗粒/过滤后颗粒)和过滤效率值(1-beta),通常绝对精度的定义过滤效率需要在99.9%以上,视企业产品不同而定.

滤芯的选择,通常Normial的滤芯以depth filter 为多,用于工业级别比较多或前段pre-filtration;Absolute滤芯以surface filter 居多,多在final filtration. 液压元件对过滤精度的要求

 

过滤器分类

以过滤器的种类(即操作的对象)分为两大类:疏水型的呼吸过滤器(呼吸器)和亲水型的产品过滤器(微孔膜过滤器)。疏水型的适合于气体的过滤,而亲水型的则更适宜液体的过滤。

 

完整性检测定义

完整性测试主要是测试滤膜的完整性,过滤的主要原理是通过滤膜来拦截比膜孔大的污染物,虽然过滤效果与滤膜的材质、类型以及所拦截污染物的性质等多因素有关,但滤膜的有效性是先保证其完整性。完整性测试可以分为两类:

1)破坏性试验,主要是微生物挑战测试;

2)非破坏性试验,主要是起泡点试验和扩散流测试。

破坏性和非破坏性测试两者的数据必须有关联,进而得到用户的完整性测试的数据,这是法规的要求,也是测试应用的验证理由。

有些朋友无法区别完整性和漏点检测,下面给预答复:

完整性测试一般针对除菌级滤器所做的回顾性检测(起泡点、扩散流等),检漏一般针对起隔离防护作用的非无菌要求的过滤器,是否有检测液体瞬间加压透过现象,比较简单,结论为漏没漏。

 

 

微生物挑战与起泡点结果相关性

起泡点和微生物挑战有直接关联,因为起泡点与微生物截留值直接相关,如图1.

1显示了在实际生物制药使用过滤器时微生物截留量与非破坏性起泡点测试的相关性。从这张图可以看到微生物挑战与起泡点测试之间有很明确的相关性。

 

 

非破坏性完整性测

非破坏性完整性测试可以根据物理性质不同分为两类,基于毛细管原理的起泡点测试方法,Corrtest测试(水压法)以及Hydrocorr测试(挤水法)为一类;扩散流测试和压力保持测试属于基于Fick定律定义的气体通过液体扩散的原理测试。制药企业可以根据自己的需要选择适合自己工艺和产品的方法进行完整性测试。

方法1.起泡点测试

 

起泡点是气体从湿润的最大膜孔压出液体快速流出时的压力。滤膜孔中的液体是气体通过膜孔的障碍,但是,在足够压力的推动下,气体可以挤压出滤膜孔中的液体,这样气体便可以快速地穿过滤膜孔。这个让液体流出膜孔的压力与孔的大小成反比。因此起泡点可以显示过滤结构内保持液体的力大小。这是最传统的非破坏性试验。

方法2  扩散流测试

扩散流测试:在大于起泡点压力作用下,气体流可以非常迅速地穿过滤膜孔,这在实验室可以明显观察到。而在压力小于起泡点压力时,事实上,有非常小的气体流在滤膜孔中的液体间进行扩散。这个气体流是由于过滤滤膜两边的压力差或压力梯度而形成的,即膜压差造成跨膜气体浓度差。因为当滤液完全润湿滤膜,在过滤器上游通气体后,过滤器上游的气体分子比下游要多,为了保持平衡,过滤膜上游的气体分子将会溶解到滤膜孔中的液体中,然后在过滤器中扩散直到到达过滤滤膜的下游端,结果使膜孔溶解的气体流出。这种气体流就叫做扩散流。需要明确,只有在滤膜孔液体中的气流才是扩散流。一般在做完整性测试时,上游压力控制在泡点值的80%,这时,下游气流应小于规定值。若滤膜出现破损,则这时在80%泡点值的压力下,会扩散更多气体使得下游气流大于规定值。

扩散流测试程序:(1)用合适的滤液完全润湿滤膜,亲水性滤膜可以用水溶液润湿,亲油性滤膜用 水/乙醇混合溶液润湿。(2)慢慢增加滤膜上游的压力到推荐起泡点的80%为宜。(3)等待系统平衡后,用流量计或者倒置的量筒测量气体流量1 min。(4)如果扩散流高于标准值,需要考虑几种情况:1)滤膜孔径是否正确;2)温度比周围环境温度高;3)滤膜没有完全润湿;4)滤膜不完整;5)液体、气体混合比例不符合推荐液气混合比;6)稳定时间不够。

方法3 HydroCorr专用测试

HydroCorr测试是密理博企业开发的一种完整性测试方法,又叫做水挤压法测试。HydroCorr测试主要用于疏水性膜的完整性测试。它是基于水在疏水性滤膜表面存在表面张力和毛细管现象发展出来的。HydroCorr是一种高度灵敏,不用醇类而根据水流量进行疏水性滤膜完整性测试的方法。在测试过程中,把水压进最大的膜孔所需要的最小压力称为水侵入压。进行测试时的压力低于水侵入压,压力维持但不再加压。对于一个完整的过滤器,水将难以进入滤膜而不会导致下游的污染。在HydroCorr测试过程中测定的是折叠过滤器结构尺寸上被挤压而产生的水流量,这不会对过滤器造成损坏。同时,由于滤膜没被润湿,所以只需要稍许干燥或不需要干燥,可以在完整性测试完后很快或马上投入使用。

 

 

完整性测试失败处理措施

企业在进行完整性测试时,一种是在过滤器使用前的完整性测试,一种是在使用后的完整性测试。在做使用前的完整性测试时,如果测试失败,但测试值与标准值只有较小差距,这时可以再次湿润过滤器,使用两倍于初次湿润压(或者冲洗量,浸泡时间)或者在过滤器两边使用高压差的方法重新测试,看过滤器是否通过测试,如果可以通过,则记录数值和程序;若不通过,则需要对过滤器的完整性进行重新评估。如果测试结果与标准值差距较大,在能够更换滤芯的情况下,可以更换新的滤芯重新测试;若不能更换,则提高测试条件重新测试评估。如果是在使用后进行完整性测试,这时测试结果与冲洗量和浸泡时间有很大关系,在失败后,可以用两倍的冲洗量或者浸泡时间进行再次测试,对测试结果进行评估,若与标准值有很大差距,可以用70/30异乙醇润湿,再次检测。

浸润与测试结果关系密切,因此,再次浸润时注意运用不同的操作条件来达到相关要求,例如,使用更长时间润湿,使用更高的压力润湿,更高的温度润湿或者用动态冲洗取代静态浸透的方法都是可取的。

完整性测试结果与环境、温度、操作条件有很大关系,在测试失败后需要依据相应的SOP做出合适的处理措施,以最高的效率保证过滤效果。

 

 

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